I radicali liberi (ROS specie reattive dell’ossigeno) sono delle molecole instabili che si formano durante la produzione di energia nel normale metabolismo cellulare o per uno stress esterno. Tra i fattori esterni troviamo le radiazioni, l’inquinamento, il fumo ed i farmaci.
I radicali liberi sono instabili a causa della distribuzione dei loro elettroni. Gli elettroni mostrano la loro massima stabilità quando sono in coppia. I radicali liberi, con il loro elettrone spaiato, tendono a rubare un elettrone ad un altra molecola per stabilizzarsi. Quando ciò accade la specie atomica che si ossida si trasforma in un radicale libero che tenderà ad ossidare altri atomi o molecole. Questo processo innesca una reazione a catena che può recare danni alle cellule.
I radicali liberi più conosciuti sono:
- lo ione superossido O2 che si forma durante il normale metabolismo;
- il perossido di idrogeno H2O2 (acqua ossigenata);
- lo ione idrossilico OH.
Perché i radicali liberi sono un problema per le cellule? Queste molecole all’interno della cellula reagiscono ossidando molecole quali fosfolipidi, acidi nucleici e proteine. Gli acidi nucleici danneggiati possono portare a modificazione del DNA.
Un eccesso nella produzione di radicali liberi accelera il processo di invecchiamento cellulare.
Va comunque ricordato che i radicali liberi hanno anche un ruolo come meccanismi di difesa. Essi infatti partecipano a difesa dell’organismo aggredendo virus e batteri patogeni. Oltre a questo hanno anche un ruolo a livello tiroideo per la iodazione ormonale.
Antiossidanti
I radicali liberi sono continuamente prodotti durante le reazioni ossidative del metabolismo cellulare, ma vengono neutralizzati grazie alla presenza di sostanze antiossidanti. Tra queste troviamo sostanze endogene ed esogene. Le sostanze endogene sono degli enzimi come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi.
Per esempio la superossido dismutasi è un enzima che converte lo ione superossido in perossido di idrogeno che a sua volta viene trasformato in acqua dalla catalasi.
Gli antiossidanti esogeni sono sostanze che si trovano negli alimenti. Tra questi ricordiamo le vitamine A,C ed E, il selenio e lo zinco, i carotenoidi, l’ubichinone e l’acido lipoico. Questi antiossidanti sono in grado di cedere un elettrone ai radicali liberi senza ossidarsi.
Esercizio fisico
Durante l’esercizio aerobico il consumo di ossigeno da parte dell’organismo aumenta. Questo incremento porta ad un aumento della produzione di radicali liberi. È il paradosso dell’ossigeno: abbiamo bisogno di ossigeno per vivere ma allo stesso tempo questo ci consuma lentamente.
Ad ogni modo, l’aumento del metabolismo aerobico durante l’esercizio porta anche ad una maggiore capacità del corpo di far fronte all’eccesso di radicali. L’esercizio fisico regolare (non estremo) porta ad un potenziamento dei sistemi endogeni.
Necrosi
La necrosi è la morte cellulare conseguente a stimoli di varia natura. L’ipossia ed i radicali liberi hanno un ruolo importante nella necrosi cellulare. Cosa succede nelle cellule ipossiche?
Nelle cellule ipossiche si crea uno squilibrio tra il flusso degli elettroni che provengono dalle molecole di combustibile ossidate nella matrice mitocondriale ed il trasferimento degli elettroni all’ossigeno molecolare.
Questo squilibrio porta alla formazione di ROS. Come meccanismi di difesa l’organismo utilizza, oltre al sistema della glutatione perossidasi, altri due sistemi: la regolazione della piruvato deidrogenasi e la sostituzione di una delle subunità del complesso IV.
La piruvato deidrogenasi (PDH) è l’enzima che rifornisce di acetil-CoA il ciclo dell’acido citrico. In condizioni di ipossia la PDH chinasi fosforila la PDH mitocondriale inattivandola e diminuendo il rifornimento di FADH2 e NADH dal ciclo dell’acido cictrico.
La subunità del complesso IV COX4-1 viene sostituita dalla subunità COX4-2 più adatta alle condizioni ipossiche.
L’attività della PHD e il contenuto di COX4-2 sono regolati dal fattore inducibile dell’ipossia HIF-1. Questo fattore si accumula nelle cellule ipossiche e stimola la sintesi di PHD chinasi, della COX4-2 e di un proteasi che degrada la COX4-1.
Quando questi meccanismi sono insufficienti a causa di mutazioni genetiche in una delle proteine coinvolte, la funzione mitocondriale viene compromessa. Ricordiamo che i mitocondri hanno un ruolo chiave nell’indurre la morte cellulare (apoptosi).